Como os antidepressivos ajudam as bactérias a resistir aos antibióticos

Micrografia eletrônica de varredura colorida da bactéria Gram-negativa em forma de bastonete Escherichia coli

Na presença de antidepressivos, a bactéria Gram-negativa, E. coli, pode se defender dos antibióticos.Crédito: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

O surgimento de bactérias causadoras de doenças que são resistentes a antibióticos é frequentemente atribuído ao uso excessivo de antibióticos em pessoas e animais. Mas os pesquisadores se concentraram em outro potencial condutor de resistência: antidepressivos. Ao estudar bactérias cultivadas em laboratório, uma equipe agora rastreou como os antidepressivos podem desencadear resistência aos medicamentos1.

“Mesmo após alguns dias de exposição, as bactérias desenvolvem resistência a medicamentos, não apenas contra um, mas vários antibióticos”, diz o autor sênior Jianhua Guo, que trabalha no Centro Australiano de Biotecnologia Aquática e Ambiental da Universidade de Queensland, em Brisbane. Isso é interessante e assustador, diz ele.

Globalmente, a resistência a antibióticos é uma ameaça significativa à saúde pública. Estima-se que 1,2 milhão de pessoas morreram como resultado direto disso em 20192e esse número está previsto para subir.

As primeiras pistas

Guo se interessou pelas possíveis contribuições de medicamentos não antibióticos para a resistência a antibióticos em 2014, depois que o trabalho de seu laboratório encontrou mais genes de resistência a antibióticos circulando em amostras de águas residuais domésticas do que em amostras de águas residuais de hospitais, onde o uso de antibióticos é maior.

O grupo de Guo e outras equipes também observaram que os antidepressivos – que estão entre os medicamentos mais prescritos no mundo – matavam ou atrofiavam o crescimento de certas bactérias. Eles provocam “uma resposta SOS”, explica Guo, desencadeando mecanismos de defesa celular que, por sua vez, tornam as bactérias mais capazes de sobreviver ao tratamento antibiótico subsequente.

Em um artigo de 2018, o grupo relatou que Escherichia coli tornou-se resistente a múltiplos antibióticos após exposição à fluoxetina3, que é comumente vendido como Prozac. O estudo mais recente examinou 5 outros antidepressivos e 13 antibióticos de 6 classes dessas drogas e investigou como a resistência em E. coli desenvolvido.

Em bactérias cultivadas em condições de laboratório bem oxigenadas, os antidepressivos fizeram com que as células gerassem espécies reativas de oxigênio: moléculas tóxicas que ativaram os mecanismos de defesa do micróbio. Mais proeminentemente, isso ativou os sistemas de bomba de efluxo das bactérias, um sistema de expulsão geral que muitas bactérias usam para eliminar várias moléculas, incluindo antibióticos. Isso provavelmente explica como a bactéria poderia resistir aos antibióticos sem ter genes de resistência específicos.

Mas exposição de E. coli aos antidepressivos também levou a um aumento na taxa de mutação do micróbio e à subseqüente seleção de vários genes de resistência. Embora nas bactérias cultivadas em condições anaeróbicas, os níveis de espécies reativas de oxigênio fossem muito mais baixos e a resistência a antibióticos se desenvolvesse muito mais lentamente.

Além disso, pelo menos um antidepressivo, a sertralina, promoveu a transferência de genes entre as células bacterianas, um processo que pode acelerar a disseminação da resistência em uma população. Essa transferência pode ocorrer entre diferentes tipos de bactérias, permitindo que a resistência salte entre as espécies – incluindo de bactérias inofensivas a patogênicas.

Reconhecimento crescente

Kiran Patil, que estuda interações microbioma-químicas na Universidade de Cambridge, Reino Unido, diz que nos últimos cinco anos tem havido uma crescente valorização de que muitos medicamentos não antibióticos que visam células humanas também podem afetar bactérias e contribuir para a resistência a antibióticos. “A força do estudo são os detalhes mecanísticos”, diz Patil.

Lisa Maier, que trabalha na Universidade de Tübingen, na Alemanha, e estuda interações entre medicamentos e o microbioma, diz que, para entender como os antidepressivos podem levar à resistência a antibióticos, os pesquisadores precisam determinar quais moléculas os medicamentos visam nas bactérias e avaliar o efeitos dos medicamentos em uma ampla variedade de espécies bacterianas clinicamente relevantes. Em 2018, Maier e seus colegas pesquisaram 835 medicamentos que não visavam micróbios e descobriram que 24% inibiam o crescimento de pelo menos uma cepa de bactérias intestinais humanas.4.

Patil e Maier dizem que é importante reunir evidências para avaliar o impacto real dos antidepressivos na resistência, por exemplo, se os antidepressivos estão impulsionando o acúmulo de bactérias resistentes a antibióticos, principalmente as causadoras de doenças, em pessoas, animais ou no meio ambiente.

Embora quantidades significativas de antidepressivos tenham sido encontradas em águas residuais, os níveis relatados tendem a cair abaixo das concentrações nas quais o grupo de Guo observou efeitos significativos em E. coli. Mas as concentrações de alguns dos antidepressivos que tiveram efeitos fortes neste estudo devem ser alcançadas no intestino grosso das pessoas que tomam as drogas.

Estudos de acompanhamento

Maier diz que vários estudos agora ligam antidepressivos e outros produtos farmacêuticos não antibióticos a mudanças nas bactérias e que estudos preliminares deram as “primeiras dicas” sobre como essas drogas podem afetar os microbiomas das pessoas que as tomam.

Mas em humanos saudáveis, E. coli é encontrado principalmente no intestino grosso, onde as condições são anaeróbicas, o que significa que o processo descrito no artigo pode não ocorrer na mesma proporção nas pessoas, diz Maier. Estudos futuros devem usar condições de crescimento bacteriano que modelem os locais nos quais os antidepressivos podem estar agindo, diz Patil.

Guo diz que seu laboratório agora está analisando os microbiomas de camundongos que receberam antidepressivos. Dados iniciais não publicados sugerem que as drogas podem alterar a microbiota intestinal dos animais e promover a transferência de genes.

Mas Guo e Maier advertem as pessoas contra parar de tomar antidepressivos com base nesta pesquisa. “Se você tem depressão, isso precisa ser tratado da melhor maneira possível. Depois, as bactérias em segundo lugar”, diz Maier.

Embora pesquisadores e empresas farmacêuticas precisem quantificar a contribuição de produtos farmacêuticos não antibióticos para a resistência a antibióticos, diz Guo. “Farmacêuticos não antibióticos são uma grande preocupação que não devemos ignorar”, diz ele.

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