Mais cientistas estão estudando o câncer pediátrico

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Quando Michelle Monje era estudante de medicina há 20 anos, ela viu seu primeiro caso de glioma pontino intrínseco difuso, um câncer cerebral infantil que quase sempre é fatal em um ano. Monje decidiu estudar mais a doença – “Eu simplesmente não conseguia me afastar” – mas vários membros seniores do corpo docente tentaram convencê-la a desistir.

Eles “estavam preocupados que houvesse pouco interesse porque a doença era tão rara e que eu lutaria para realizar qualquer coisa”, lembra ela.

Tal era o estado da pesquisa do câncer pediátrico na época. Mas o campo passou por uma mudança notável na última década.

Hoje, munidos de dados de avanços tecnológicos e pressionados por defensores dos pais, os cientistas estão explorando novas estratégias para tratar cânceres infantis. Isso inclui a manipulação de células do sistema imunológico, proteínas e outras moléculas para projetar terapias direcionadas que eles acreditam que serão mais precisas e menos tóxicas do que a quimioterapia convencional.

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Embora o câncer seja raro em crianças, ainda é a principal causa de morte por doença. No ano passado, o Instituto Nacional do Câncer (NCI) projetou 10.500 novos casos em crianças do nascimento aos 14 anos em 2021, com 1.190 mortes, embora alguns especialistas pensem que o número provavelmente seja maior. Os tipos mais comuns de câncer infantil incluem leucemias, cérebro e outros tumores do sistema nervoso central (SNC) e linfomas, de acordo com o NCI.

Catherine Bollard, diretora do Centro de Pesquisa de Câncer e Imunologia do Instituto Nacional de Pesquisa Hospitalar Infantil em DC, reconhece que há mais pacientes adultos com câncer, o motivo de longa data que as empresas farmacêuticas favoreceram a pesquisa de medicamentos neles. Mas curar crianças tem um impacto duradouro.

“As crianças que sobreviverem serão cidadãos produtivos por mais tempo do que um adulto a quem você está tentando dar mais cinco anos”, diz ela.

Oncologistas pediátricos aplaudem o progresso recente, acrescentando que o ritmo precisa continuar.

“Essas mudanças nos últimos anos levaram a abordagens que estão começando a ter um impacto real na melhoria dos cuidados e resultados de crianças com doenças consideradas incuráveis ​​há 10 anos”, diz Paul Sondel, professor de oncologia pediátrica da Universidade de Reed e Carolee Walker. da Escola de Medicina e Saúde Pública de Wisconsin e oncologista pediátrica há mais de 40 anos. “No entanto, enquanto estamos vendo novos progressos, sabemos que ainda há um longo caminho a percorrer para poder curar todas as crianças com câncer.”

Dinah Singer, pesquisadora sênior do Ramo de Imunologia Experimental do Instituto Nacional do Câncer e chefe da seção de regulação molecular do NCI e vice-diretora de estratégia e desenvolvimento científico, concorda, mas insiste que o compromisso dos cientistas com as crianças nunca vacilou, apenas que os desafios anteriores foram formidável.

Hoje, os cientistas sabem muito mais sobre o câncer infantil do que antes.

“Sempre tivemos um interesse contínuo de longa data no câncer pediátrico”, diz ela. “O que mudou é nossa compreensão de como os cânceres infantis são fundamentalmente diferentes dos cânceres adultos, o que abriu novos [research] oportunidades.”

‘As crianças são conectadas de forma diferente’

Os cânceres pediátricos são únicos e não podem ser tratados como os cânceres adultos, dizem os especialistas.

“As crianças são conectadas de maneira diferente”, diz Crystal Mackall, professora da família Ernest e Amelia Gallo e professora de pediatria e medicina interna da Universidade de Stanford e ex-chefe da Divisão de Oncologia Pediátrica do NCI. “Os adultos adquirem muitas mutações celulares, passo a passo”, e é por isso que a maioria das pessoas que têm câncer são mais velhas. “Os cânceres infantis são mais como um interruptor – boom – e desligar esse interruptor é difícil porque seus cânceres não são molecularmente iguais”.

Bollard concorda. “Houve essa suposição de que podemos apenas tomar medicamentos que funcionam em cânceres adultos e funcionarão em crianças”, diz ela. “Isso não é correto. Não podemos confiar em abordagens terapêuticas de gotejamento”.

Embora a quimioterapia tenha sido eficaz contra cânceres de sangue infantis, como a leucemia linfocítica aguda (LLA) – a leucemia infantil mais comum -, ela tem tido menos sucesso contra tumores sólidos. Além disso, as crianças que recebem quimioterapia e radiação correm sérios riscos de saúde mais tarde, incluindo novos cânceres e problemas cardíacos e pulmonares, entre outros.

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“Não nos preocupamos com efeitos colaterais de longo prazo em pessoas de 70 ou 80 anos, mas temos que nos preocupar com eles em crianças”, diz Douglas Hawkins, professor de hematologia-oncologia do Seattle Children’s Hospital e presidente do o Grupo de Oncologia Infantil, um consórcio financiado pelo NCI de mais de 200 hospitais que tratam e estudam crianças com câncer. “Se curarmos o câncer em uma criança de 3 anos, não é para prolongar sua vida por alguns meses, mas para a vida toda. Os ganhos para a sociedade são enormes.”

Os gastos do NCI para pesquisa de câncer pediátrico aumentaram de 5,57% de seu orçamento no ano fiscal de 2016 para 8,77% no ano fiscal de 2021, segundo o instituto. Além disso, os Institutos Nacionais de Saúde – dos quais o NCI faz parte – investiram cerca de US$ 664 milhões em pesquisas sobre o câncer infantil no ano fiscal de 2021, um aumento de US$ 85 milhões em relação ao ano fiscal de 2020, segundo o NCI. O orçamento geral do NCI para o ano fiscal de 2021 foi de quase US$ 6,4 bilhões.

Os cientistas saúdam o impulso, mas dizem que ainda podem usar mais. “Este é um aumento útil, mas ainda não é suficiente para causar o impacto que o câncer infantil realmente precisa, especialmente considerando os anos de vida que potencialmente poderiam ser salvos”, diz Sondel.

Monje, agora pesquisadora de neuro-oncologia pediátrica e médica da Universidade de Stanford, ignorou esse conselho há muito tempo e manteve seu plano.

Ela e Mackall estão desenvolvendo uma imunoterapia baseada em células conhecida como células T CAR (receptor de antígeno quimérico) para tratar o tumor cerebral que a frustrou como estudante de medicina. Os primeiros resultados são animadores.

A técnica envolve a remoção de células T imunes do paciente, projetando-as em laboratório para reconhecer marcadores celulares abundantes em tumores e, em seguida, devolvendo-os ao paciente. As células alteradas incluem uma proteína – o CAR – que não ocorre na natureza. A proteína CAR se liga ao tumor e estimula as células T projetadas a se multiplicarem, atacando e matando as células cancerígenas.

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Embora ainda não sejam curativos, Monje e Mackall estão animados com o comportamento das células e planejam ajustá-las ainda mais. “Ainda é cedo e não quero exagerar, mas como esta é uma doença em que nada funcionou, é inacreditável”, diz Mackall.

“Essas células T CAR são tão específicas que apenas entram nos tumores”, diz Monje. “Vemos uma resposta dentro de semanas de melhorarem muito os sintomas. Vimos crianças passarem de cadeiras de rodas para andar em duas semanas. Embora o câncer tenha voltado, três das quatro primeiras crianças sobre as quais publicamos tiveram uma ótima resposta terapêutica”.

Dar uma segunda dose trouxe melhorias, e agora a equipe administra infusões mensais, esperando que elas forneçam uma resposta mais duradoura, diz Monje. Eles planejam mais modificações nas células e as testarão no laboratório antes de entregá-las aos pacientes.

Tal como acontece com a maioria dos progressos científicos, os passos são incrementais, diz ela. “Esse processo de iteração, de bancada a cabeceira, depois de cabeceira a bancada, de novo e de novo, é como eventualmente curaremos o glioma pontino intrínseco difuso”, diz ela.

Os produtos CAR T foram aprovados para tratar certos tipos de câncer de sangue em adultos e crianças, mas não para tumores sólidos. Estes são mais resistentes à terapia, provavelmente porque as células malignas nos cânceres do sangue são mais acessíveis às células T CAR itinerantes, dizem os especialistas em câncer.

Bollard, com Martin Pule, do UCL Cancer Institute da University College London, recebeu recentemente cerca de US$ 24 milhões do programa Cancer Grand Challenges, financiado pelo NCI, Cancer Research UK e Mark Foundation for Cancer Research, para estudar sólidos infantis difíceis de tratar. tumores. Eles também estão investigando o uso de células T CAR.

Eles estão manipulando células T CAR para produzir uma proteína que pode bloquear o fator de crescimento transformador beta (TGF-Beta), “uma citocina desagradável que tem efeitos devastadores na capacidade das células T de crescer e matar tumores”, explica Bollard. (As citocinas são pequenas proteínas que afetam a atividade das células do sistema imunológico.) “A maioria dos cânceres humanos usa o TGF-Beta para evadir o sistema imunológico”, diz Bollard, acrescentando que a ideia é “ligar” o CAR T para impedir essa citocina.

“Queremos que o CAR T se torne o padrão de atendimento dentro de uma década para crianças com esses tumores sólidos”, diz ela.

Terapias direcionadas como CAR T representam “a próxima revolução” no tratamento de câncer infantil, diz Andrew Kung, um oncologista pediátrico que preside o departamento de pediatria do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York. “Estamos muito empolgados com suas potenciais aplicações pediátricas”, diz ele.

Ele cita terapias baseadas em anticorpos como abordagens promissoras adicionais, entre elas conjugados de drogas de anticorpos e anticorpos “bi-específicos”.

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Os conjugados são anticorpos monoclonais – proteínas feitas em laboratório que se prendem a certos alvos, como antígenos (substâncias estranhas no corpo) em células cancerígenas – que estão quimicamente ligados a drogas. Os anticorpos liberam as drogas, que matam as células cancerosas sem prejudicar outras células. Os anticorpos “biespecíficos” contêm dois braços, um que se liga às células cancerígenas, o outro às células T e os implanta para combater o câncer.

Especialistas apontam que os avanços tecnológicos que ressaltam esses avanços terapêuticos não explicam totalmente o atual ressurgimento. Eles elogiam o trabalho dos grupos de defesa dos pais; a disposição de hospitais e instituições acadêmicas em colaborar; compartilhamento de dados, como por meio da Iniciativa de Dados do Câncer na Infância; legislação como a Lei de Sobrevivência, Tratamento, Acesso e Pesquisa do Câncer Infantil (STAR), que autoriza US$ 30 milhões anualmente para pesquisas sobre o câncer pediátrico; e um ambiente regulatório que se tornou mais amigável para as crianças.

O Children’s Oncology Group, por exemplo, um consórcio global de ensaios clínicos pediátricos financiado pelo NCI com mais de 10.000 especialistas na área, busca eventualmente desenvolver padrões de tratamento para câncer pediátrico.

“Mesmo as maiores instituições veem apenas um punhado de casos de câncer pediátrico, então a melhor maneira de estudá-los é agrupar”, diz Hawkins, seu presidente, que diz que o consórcio está patrocinando pelo menos 100 ensaios clínicos. “Você pode estudar o câncer de mama em uma instituição, mas se quiser estudar o câncer pediátrico, é preciso trabalhar em conjunto.”

Vozes poderosas dos pais

Além disso, novos incentivos e regras levaram a indústria farmacêutica a incluir mais crianças em suas pesquisas de medicamentos. O Race for Children Act, por exemplo, exige que as empresas farmacêuticas testem um medicamento direcionado ao câncer para adultos para testá-lo em crianças se os mesmos alvos moleculares do medicamento forem encontrados em cânceres pediátricos – mesmo que o câncer infantil seja diferente. “Isso é enorme”, diz Hawkins. “É um divisor de águas.”

Desmistificando mitos sobre o câncer

A Lei de Criação da Esperança estabelece um sistema que concede vouchers a empresas que desenvolvem medicamentos para doenças pediátricas raras, dando-lhes direito a uma revisão mais rápida de um futuro medicamento para qualquer doença. As empresas podem usá-los para seus próprios medicamentos ou vendê-los para outra empresa. De qualquer forma, aumenta seus lucros.

Finalmente, os especialistas elogiam os pais que perderam filhos para o câncer e as organizações que eles iniciaram – por exemplo, a Fundação EVAN, Alice’s Arc, Smashing Walnuts e Kids V Cancer – por provocarem forte apoio bipartidário para muitas de suas iniciativas.

“Eles continuam nos lembrando da devastação que pode ter um filho com câncer”, diz Singer.

“Um pai de uma criança com câncer é provavelmente a voz de lobby mais poderosa que existe”, diz Bollard. “É verdade que os cânceres adultos ocorrem em um número muito maior de pessoas. Mas se é seu filho – ou meu filho – com câncer, esse é o único paciente que importa.”

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