Na OHSU, os pesquisadores testam uma droga promissora para Alzheimer – e procuram uma causa

Drogas para tratar a doença de Alzheimer estão em desenvolvimento há décadas. Mas quase todos os ensaios clínicos terminaram em decepção.

Uma teoria é que estamos tratando as pessoas tarde demais e por tempo insuficiente.

Agora, a Oregon Health & Science University está participando de um dos primeiros estudos que tenta intervir mais cedo, com pessoas saudáveis ​​de 55 a 80 anos que correm o risco de desenvolver a doença de Alzheimer à medida que envelhecem.

É um ensaio clínico internacional chamado estudo AHEAD, financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela empresa farmacêutica Eisai.

Embora os ensaios clínicos aconteçam o tempo todo, este ocorre em um momento em que os cientistas focados na pesquisa do Alzheimer estão questionando se a teoria dominante sobre o que causa a doença, conhecida como hipótese amiloide, pode estar errada.

O estudo AHEAD é tanto um teste de uma única droga promissora quanto um esforço para descobrir mais evidências sobre como a doença de Alzheimer começa.

O foco principal do estudo é um medicamento chamado lecanemab. Ele acaba de receber aprovação acelerada do FDA para uso em pacientes com Alzheimer inicial ou leve. E é a primeira droga apoiada por dados confiáveis ​​que mostram que ela pode retardar a progressão da doença de Alzheimer – não muito, apenas um pouco.

É chamado de anticorpo anti-amilóide. Alguns cientistas acham que o lecanemab e outros anti-amilóides em desenvolvimento funcionarão melhor se forem administrados às pessoas antes que elas comecem a apresentar sintomas típicos de Alzheimer, como perda de memória.

A residente de Vancouver Barbara Klausman e a Dra. Aimee Pierce se preparam para Klausman receber uma infusão em novembro de 2022. Klausman se ofereceu para o estudo AHEAD para aprender mais sobre seu risco pessoal de doença de Alzheimer, que ocorre em sua família.

A residente de Vancouver Barbara Klausman e a Dra. Aimee Pierce se preparam para Klausman receber uma infusão em novembro de 2022. Klausman se ofereceu para o estudo AHEAD para aprender mais sobre seu risco pessoal de doença de Alzheimer, que ocorre em sua família.

Amelia Templeton / OPB

Barbara Klausman é exatamente o tipo de pessoa que os pesquisadores do AHEAD procuram para participar de seu estudo. Klausman mora em Vancouver. Ela tem 76 anos. Mas em um dia de novembro no outono passado, vestindo jeans e elegantes tênis verdes escuros que combinavam com seu suéter, ela parecia muito mais jovem.

“Estou ansioso para acordar todos os dias porque sempre há algo para fazer”, disse Klausman naquele dia, sentado em um pequeno consultório médico na OHSU e se preparando para uma infusão do que poderia ser lecanemab. Também, ela sabia, poderia ser apenas uma solução salina – um placebo.

Ela tem um motivo muito pessoal para se voluntariar para receber essas infusões.

“Foi em 1989, meu irmão estava no Exército como dentista na Europa e eu escrevi cartas para ele dizendo: ‘Há algo errado com a mamãe’”, disse Klausman.

Klausman observou enquanto a doença de Alzheimer tomava cada vez mais conta da mente de sua mãe. Klausman fez o que pôde para estar ao lado de sua mãe. Se ela estivesse tendo um episódio de agitação no meio da noite, seu pai ligaria.

“E eu simplesmente iria buscá-la e levá-la para tomar uma xícara de café, e então ela esqueceria que estava chateada e eu a levaria para casa”, disse Klausman.

A doença progride lentamente para a maioria. À medida que os neurônios no cérebro morrem, os pacientes experimentam perda de memória, depois demência e, por fim, morte. A doença de Alzheimer é uma das principais causas de morte de pessoas com 65 anos ou mais.

A mãe de Klausman morreu em 2003. Mas ela sentiu que havia perdido a mãe anos antes.

“É difícil ver alguém que você ama passando por isso”, disse Klausman no outono passado, quase 20 anos após a morte de sua mãe. “Provavelmente nos últimos oito anos não era mais ela. Mas ela ainda precisava ser amada.

A tia de Klausman também tinha Alzheimer e possivelmente seu avô também. Klausman se perguntou se o histórico familiar dela a colocava em risco à medida que envelhecia. Essa pergunta a levou à equipe de pesquisadores da OHSU que fazia parte do estudo AHEAD.

“É mais provável que com a doença de Alzheimer, assim como com outras doenças, se pudermos detectá-la e tratá-la precocemente, teremos uma chance melhor de combatê-la”, disse a Dra. Aimee Pierce, neurologista geriátrica e líder de estudos na OHSU.

Pierce e sua equipe estão usando imagens do cérebro para procurar dois marcadores distintos da doença: placas amilóides e emaranhados tau.

Voltaremos ao tau mais tarde. Primeiro, amilóide.

As placas de beta amilóide, mostradas em marrom, e os emaranhados de tau, em azul, são considerados os principais marcadores no cérebro da doença de Alzheimer.

Ninguém sabe ao certo o que causa a doença de Alzheimer, mas por muito tempo os cientistas pensaram que um fragmento de proteína chamado beta-amilóide parecia suspeito. Forma placas incomuns no cérebro dos pacientes. E há algumas evidências genéticas de famílias com Alzheimer familiar de início precoce e pessoas com síndrome de Down que apontam para essa proteína em particular.

Anticorpos anti-amilóides, como o lecanemab, podem limpar as placas do cérebro dos pacientes. Mas em ensaios clínicos, essas drogas não retardaram muito a progressão da demência dos pacientes, se é que o fizeram.

É por isso que eles estão tentando dá-los às pessoas muitos anos antes, quando as placas estão apenas começando a se desenvolver.

“Sabemos que essas placas são encontradas em pacientes com doença de Alzheimer”, disse Pierce. “Mas achamos que eles se formam muitos, muitos anos antes dos sintomas do Alzheimer se desenvolverem.”

Neste momento, Klausman não apresenta sintomas de Alzheimer, nenhuma perda incomum de memória ou qualquer outra coisa que possa fazer suspeitar a maioria dos clínicos gerais. Mas as varreduras cerebrais confirmaram que ela tem placas amilóides já se desenvolvendo em seu cérebro e pode estar em risco de contrair a doença.

O estudo AHEAD está gerando um tesouro de dados sobre os dois fragmentos de proteína que podem causar a doença de Alzheimer, amilóide beta e tau.  São necessários quatro fichários para armazenar os dados coletados de Barbara Klausman durante seu primeiro ano no julgamento.

O estudo AHEAD está gerando um tesouro de dados sobre os dois fragmentos de proteína que podem causar a doença de Alzheimer, amilóide beta e tau. São necessários quatro fichários para armazenar os dados coletados de Barbara Klausman durante seu primeiro ano no julgamento.

Amelia Templeton / OPB

Advertência importante aqui: nem todos com as placas desenvolverão a doença de Alzheimer; é apenas um fator de risco.

Como participante do estudo, Klausman recebe infusões pelo menos uma vez por mês na OHSU.

“Nunca é tão ruim assim. Nunca é tão ruim”, ela assegurou ao terapeuta que colocava o soro em seu braço em outubro passado.

“Bem, isso é bom”, ele brincou. “Quando você aparece com agulhas, não quer que as pessoas o odeiem.”

Essa abordagem – testar um tratamento preventivo em um longo teste com um medicamento que precisa ser administrado por via intravenosa e pode ter efeitos colaterais muito sérios – é pedir muito aos participantes do estudo.

Klausman juntou-se a este julgamento há um ano. Ela tem mais três anos de infusões pela frente.

Ela também vem periodicamente para dois tipos diferentes de exames cerebrais. E, para ajudar os cientistas a ver se o lecanemab protege contra a perda de memória, Klausman precisa fazer muitos testes cognitivos.

“Não é minha coisa favorita”, disse ela sobre os testes. “Eu gosto de aceitar um teste.”

E, para proteger a confiabilidade dos dados da pesquisa, ela não sabe o que os testes descobriram. O estudo é chamado de duplo-cego e controlado por placebo. Isso significa que metade dos participantes está recebendo um placebo, não a droga real. Para evitar qualquer viés, nem Klausman nem os pesquisadores sabem em que grupo ela está. Ela não descobrirá até que o estudo termine.

“Você conhece as escolhas, entre o que será revelado – uma pode ser realmente deprimente”, disse ela.

Isso é ciência em andamento, então não há garantia de que, mesmo que Klausman esteja tomando lecanemab, isso funcione.

Aqui está uma grande razão para o ceticismo: as placas amilóides, a coisa que o lecanamab limpa do cérebro, pode não ser a causa subjacente da doença de Alzheimer, afinal. Eles têm sido o foco da maioria das pesquisas, mas alguns cientistas acham que as placas são uma pista falsa, ou mesmo parte do esforço do corpo para proteger as células cerebrais de danos. Essencialmente, as placas podem não ser a ferida, mas o curativo.

Os cientistas começaram a questionar se as placas amilóides, mostradas à esquerda, causam a doença de Alzheimer ou se algo como os emaranhados tau são os culpados.

Então, alguns cientistas acham que o verdadeiro culpado é outra coisa. Possivelmente, é tau. Esse é o outro fragmento de proteína que é uma assinatura desta doença. Nos cérebros dos pacientes com Alzheimer, a tau aparece como emaranhados dentro dos neurônios. Eles têm sido difíceis de ver em exames de imagem cerebral de pacientes vivos até relativamente recentemente.

Por muito tempo, a teoria predominante foi que o acúmulo de amilóide de alguma forma desencadeia os emaranhados tau prejudiciais. Mas, como os tratamentos anti-amilóides falharam, os cientistas questionaram cada vez mais essa teoria, disse Pierce.

Ela disse que a questão agora é: “A placa amilóide realmente se acumula antes que os emaranhados tau se desenvolvam? E isso é surpreendentemente difícil de determinar”, disse ela. “É preciso um estudo de longo prazo.”

O estudo AHEAD é um dos primeiros a capturar imagens de amilóide e tau nas varreduras cerebrais de mais de mil adultos mais velhos.

Pierce e o restante da equipe poderão comparar essas imagens com o desempenho dos participantes em seus testes cognitivos. E isso pode ajudar a desvendar o mistério central de como o Alzheimer começa.

Para Klausman, o motivo da participação é muito claro. Ela pode desempenhar um papel na busca de uma cura para a doença que matou sua mãe. Ela também tem duas filhas, então, quando pensa na história da família e no risco da doença, também pensa nelas.

Seria bom se uma cura estivesse disponível durante a vida dela, mas ela não conta com isso.

“Tendo estudos como este, quando eles tiverem que se preocupar com isso, o que seria daqui a 20 anos, não haverá mais preocupação ou haverá um tratamento”, disse Klausman sobre suas filhas. “Então, sim, estou fazendo isso por eles e pelas gerações futuras.”

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